2018年5月1日(每年第一个周二)是第二十个“世界哮喘日”。
今年哮喘日的主题是“重视气道疾病防治：从现在开始（Never too early，never too late. It's always the right time to address airways disease）”
鲍一笑教授谈雾化治疗
附：糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识2018版
申昆玲，邓力，李云珠，李昌崇，向莉，刘恩梅，刘瀚旻，刘传合，陈强，陈育智，陈志敏，陈爱欢，何庆南，张建华，尚云晓，俞善昌，洪建国，郝创利，赵德育，钟礼立，殷勇，崔永耀，盛锦云，鲍一笑.
临床儿科杂志,2018(02):95-107.
通信作者：申昆玲，洪建国
《儿童呼吸在线》主编 申昆玲
吸入型糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS) 是治疗气道急、慢性炎症的常用药物。ICS不同剂型的药物, 如压力定量气雾剂、干粉剂和雾化吸入混悬液, 在临床应用中均显示出良好的疗效, 其中雾化吸入糖皮质激素以其可靠疗效、良好安全性和易操作性, 在我国儿科临床获得了广泛应用, 尤其是在年幼儿童, 包括各级医疗机构以及家庭;不仅用于支气管哮喘的长期控制和急性发作, 也用于其他呼吸系统疾病。
糖皮质激素雾化吸入疗法作为一项新的呼吸治疗技术, 对其应用及存在的问题, 早在2011年《临床儿科杂志》编辑部即组织国内儿科专家, 制定了《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》, 并于2014年进行了修订, 用于指导临床实践。
近年来, 雾化吸入疗法在我国儿科临床应用迅速增加, 很多医疗机构建立了专门的雾化治疗中心或雾化室, 个人购置雾化器进行家庭雾化吸入治疗亦日渐增多, 雾化装置新的产品不断涌现, 种类繁多。但是在雾化吸入糖皮质激素疗法的实际应用中尚存在一些亟待解决的问题, 突出表现在: (1) 普通儿科或非呼吸专业儿科医生、基层医疗机构医务人员对雾化的认识和了解不够全面; (2) 不能正确掌握雾化吸入治疗的适应证,例如对近年发生的较多的疾病, 如闭塞性细支气管炎 (bronchiolitis obliterans, BO) 、间质性肺疾病等是否以及如何应用并不明确; (3) 在特定疾病, 如何结合其临床病情, 选择不同的药物进行配伍, 以及如何确定剂量和疗程; (4) 对各种雾化设备, 应如何正确选择使用; (5) 家庭雾化吸入的正确使用, 引导和管理等。
针对上述目前糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科领域中存在的问题, 经征询意见,《临床儿科杂志》编辑部组织儿科呼吸领域专家对共识进行了再次修订, 用以指导广大儿科医务工作者和家庭正确选择和使用雾化吸入糖皮质激素, 从而规范和完善糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科临床的应用。本共识制定遵循循证医学基本原则,
(刘传合 申昆玲 陈育智)
一、糖皮质激素雾化吸入疗法概述
1基本概念
吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法。采用吸入疗法时, 药物以气溶胶的形式输出, 随呼吸气流进入体内。由于气溶胶具有很大的接触面, 有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效。其中, 直径1~5μm的药雾微粒最为适宜, >5μm的微粒, 则绝大多数被截留在口咽部, 最终经吞咽进入体内;而<0.5μm的微粒虽能达到下呼吸道, 但在潮气呼吸时, 90%药雾微粒又可随呼气而排出体外。吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布。
2糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位
2.1给药技术
2.1.1射流雾化
以压缩泵或氧气驱动的雾化器是目前临床最常用的雾化吸入器具, 其原理是高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压, 在局部产生负压将药液吸出, 并通过高速运动的持续气流形成药雾微粒, 其中大药雾微粒通过挡板回落至贮药池, 小药雾微粒则随气流输出。药雾微粒的大小与气流的压力和流速有关, 增加气流速度可使雾化输出量增加, 减小药雾微粒, 缩短雾化时间, 可使患儿的依从性更好。在应用射流雾化吸入器时, 药池的液量要充足, 一般用量为3~4mL, 可在5~10min内输出全部药液。对处于喘息急性发作状态、呼吸困难的患儿, 建议以氧气作为驱动力, 在雾化给药的同时提供氧气。氧驱动雾化吸入时的氧气流量以6~8 L/min为宜。
2.1.2滤网式 (mesh) 雾化
通过振动等方式使药液透过网孔进行雾化。与射流雾化相比, 滤网式雾化输出的可吸入微颗粒比例略低, 但是装置体积小、重量轻、便于携带, 且使用时噪音小, 还可以倾斜使用是其优点。目前滤网式雾化器的种类有限, 国内主要使用被动式装置, 不能外接延长吸气管, 使用混悬液时网眼容易堵塞, 滤网耐久性能较低是它的最大缺点。
2.1.3超声雾化
通过压电晶片产生1~2MHz的高频超声, 从而在储药池的顶层液面形成雾粒, 但对于混悬液而言, 药雾微粒并不能完全到达能形成雾粒的液面顶层;同时, 超声雾化的气雾水粒密度大, 有效药物颗粒少, 并可增加气道阻力;超声雾化器的高频还可以转化成热能, 可能影响糖皮质激素类药物的活性。使用超声雾化器时, 药物容量大, 药雾微粒输出效能较低, 大部分药物最终留存在残留液中, 不适用于哮喘等喘息性疾病的治疗。
由于不同雾化器输出微颗粒的效能差异较大, 并可以直接影响到治疗效果, 建议避免选用不能提供确切空气动力学数据及有关临床疗效证据的雾化器。
2.2雾化吸入的给药特点
雾化吸入局部给药的治疗指数高、安全性好。吸入药物可以直接作用于气道黏膜,局部作用强, 且局部药物浓度愈高、疗效亦愈好。雾化吸入是最不需要患儿刻意配合的吸入疗法, 适用于任何年龄的儿童。同时, 一般雾化吸入治疗的药量仅为全身用药量的几十分之一, 由此可避免或减少全身给药 (如糖皮质激素) 可能产生的潜在不良反应。
2.3临床地位
《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版) 》及2017版GINA (The Global Initiative for Asthma)均指出, 糖皮质激素是控制气道炎症最有效的药物, 推荐吸入疗法为哮喘防治的主要途径, 并强调ICS是哮喘长期控制的优选一线药物。此外, 在咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA) 、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome, UACS) 、感染后咳嗽 (postinfectious cough, PIC) 以及非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎 (non-asthma eosinophilic bronchitis, NAEB) 等儿童慢性咳嗽疾病中, ICS亦是临床主要治疗手段之一。
雾化吸入ICS可以有效减轻气道炎症和气道高反应性、控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺功能、减少哮喘发作、降低哮喘死亡率。吸入ICS的同时还可以联合吸入其他具有协同作用的药物, 如β2受体激动剂 (β2 receptor agonist, β2RA) 等。联合吸入ICS和β2RA可以既抗炎、又解痉, 能更好地治疗哮喘急性发作、婴幼儿喘息等疾病。研究表明, 口服糖皮质激素联合吸入布地奈德混悬液比单用泼尼松龙能更有效地缓解哮喘急性发作期的症状。
对于雾化吸入ICS在哮喘患儿长期管理中的疗效已有多项研究。一项meta分析结果表明, ICS可使哮喘患儿发生需要使用全身激素的急性发作的风险降低17%。另一项为期52周的开放、随机、对照的多中心研究纳入202例2~4岁轻度持续性哮喘患儿, 雾化吸入布地奈德混悬液可显著减少需口服激素治疗的哮喘急性发作的风险。使用不同吸入方法治疗药物在肺内分布有所不同, 有研究显示幼龄儿童使用布地奈德混悬液吸入治疗的临床疗效更优于使用其他方法吸入ICS的疗效。
3雾化ICS简介
雾化吸入ICS主要用于气道炎症性疾病的治疗, 可有效改善病情, 既可作为医院内缓解急性期发作的合并治疗手段, 也适用于家庭的长期控制治疗。目前国内有三种用于儿童雾化吸入的ICS混悬液, 包括布地奈德 (budesonide, BUD) 、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate, BDP) 和丙酸氟替卡松 (fluticasone diproprionate, FP) 。布地奈德是世界卫生组织 (WHO) 儿童基药目录 (适用于12岁以下儿童) 中唯一推荐的抗哮喘ICS;是唯一被美国食品药品管理局 (FDA) 定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素 (包括鼻用和吸入制剂) , 也是目前批准的唯一可用于≤4岁儿童的雾化ICS。丙酸氟替卡松目前仅适用于4~16岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗。
3.1作用机制
ICS抗炎作用的基本机制是基因效应 (基因途径) , 其作为一种脂溶性分子, 易通过细胞膜进入细胞, 与细胞浆内的激素受体 (浆受体) 结合, 并转运进入细胞核后影响参与炎症的一些基因转录而缓慢地发挥抗炎作用。近年来发现, 快速效应 (非基因途径,数分钟起效) 是糖皮质激素发挥作用的另一重要机制。研究表明, 除浆受体外, 尚存在细胞膜激素受体 (膜受体) , 这是糖皮质激素产生快速效应的原因之一。膜受体的数量仅占受体总量的10%~25%左右, 而且它的解离常数远高于浆受体的解离常数。因此,只有更高剂量的ICS才能有效启动数量少/亲合力低的膜受体, 从而保证疗效。此外, 糖皮质激素还对细胞膜的理化特性等产生影响发挥其快速效应。
3.2药理学特性
ICS经吸入装置后, 大部分停留于口咽部, 仅有小部分沉积于肺内。沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收, 经肝脏首过代谢后进入血循环。吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用, 其中直径<2μm的药物颗粒可进入终末肺组织, 透过气液屏障直接吸收进入血循环。故ICS潜在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量。
不同的ICS具有不同的分子结构及药代动力学(pharmacokinetics, PK) 和药效动力学(pharmacodynamics, PD) 特点。影响ICS的PK和PD因素主要包括受体亲和力、生物利用度、肺部滞留时间、半衰期、清除率、颗粒大小等ICS本身的特性, 吸入装置以及在肺内的沉积等因素。由于不同年龄患儿的生理解剖特点和吸药方式不同, 其吸入体内的ICS的PK和PD也有所不同。一般而言, 儿童年龄越小潮气量和吸气流速越低, 肺部沉积的绝对药量也越少;同时, 儿童对ICS的清除率也高于成人。研究表明, 儿童和成人吸入相同剂量的ICS后, 两者的药时曲线下面积相似, 因此一般无需按公斤体质量计算用量。
不同ICS的肝脏首过代谢率不同, 丙酸氟替卡松、布地奈德和二丙酸倍氯米松的首过代谢率分别为99%、90%和60%~70%。对于肝脏首过代谢率较低的ICS如二丙酸倍氯米松, 药物口咽部沉积量是其潜在全身性不良反应的决定因素;而对于肝脏首过代谢率高的ICS如丙酸氟替卡松和布地奈德, 其全身性不良反应取决于经过终末肺组织进入血循环的ICS量。
糖皮质激素受体广泛地分布于肺组织, 在气道上皮细胞和支气管血管细胞均有丰富的激素受体。ICS与肺部受体结合产生有益效应, 而与肺外受体结合则产生有害效应。通常采用引起等效反应的相对剂量 (或浓度) 评价受体亲和力不同的ICS。气道缩血管实验显示, 在健康受试者中, 引起等效缩血管作用的强度为:丙酸氟替卡松>布地奈德>二丙酸倍氯米松;而在哮喘患者中, 则为布地奈德>丙酸氟替卡松>二丙酸倍氯米松,表明布地奈德有更强的抗炎作用和肺组织靶向性。
药物的亲脂性和脂质结合能力是影响ICS通过肺组织及肺内滞留时间的两个特殊的PK参数。高亲脂性的ICS能够有效地穿过靶细胞膜, 与胞浆内受体结合。但是, 亲脂性过大, 不利于ICS在水/脂相间的组织转运, 使得药物平均吸收时间延长。因此要求ICS既有适度脂溶性又有适当水溶性。布地奈德在保留较高亲脂性的同时, 具有高亲水性, 更易透过气道黏液层, 发挥快速抗炎作用。部分ICS的C21位羟基, 如布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应。具有酯化作用的ICS肺内滞留时间延长,不但产生持久的肺部抗炎作用, 而且还增强了ICS的肺部/系统作用比值, 使抗炎效果更具肺部特异性。
ICS主要在肝脏清除, 清除率高的ICS其系统性风险发生率相对亦低。布地奈德和丙酸氟替卡松的清除率分别是84L/h和66L/h。二丙酸倍氯米松及其活性代谢物17-单丙酸倍氯米松(17-BMP) 的清除率分别是150L/h和120L/h, 高于肝脏的血流量, 表明存在肝外活化与代谢。药物的半衰期依赖于药物的清除率, 也与分布容积和机体器官(肝、肾) 的消除功能有关。就安全性而言, 半衰期长的药物在体循环中的滞留时间也长, 潜在的风险也大。
高分布容积的ICS, 肺内的清除减慢, 有利于ICS在肺内发挥其药理作用。但从安全性方面看, 高容积分布的ICS从体内清除的速度也慢, 有可能产生更强的全身性作用。丙酸氟替卡松是高亲脂性ICS, 其表观分布容积大、半衰期长, 在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德和二丙酸倍氯米松大。
理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合。了解ICS的PK/PD特性, 对预测ICS的有效性和安全性、指导临床用药具有重要的参考价值。
3.3常用ICS的理化、PK及PD特点比较
常用ICS的理化、PK和PD特点比较[15,21,26]见表1。
表1 常用ICS的理化、PK及PD特点比较
3.4安全性
雾化吸入ICS的不良反应发生率低, 安全性好。不良反应的发生与药物的PK/PD、吸入装置及患儿的依从性等因素有关。个别患儿使用不当可出现口腔真菌感染, 通过吸药后漱口或暂时停药 (1~2d) 和局部抗真菌治疗即可缓解。其他还有声音嘶哑等, 但停药后可自行消失。吸药后清水漱口也可减少局部不良反应的发生。ICS的剂量因病情需要可以增加 (尤其是急性期的治疗) , 但即使增加数倍, 相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的, 在病情缓解后, 推荐以中、小剂量维持治疗。长期雾化吸入ICS时, 应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性, 减少全身不良反应。2017GINA指出, 长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。研究表明, 与安慰剂相比, ICS长期维持治疗所致全身不良反应 (生长迟缓、肾上腺抑制、白内障、骨密度下降和骨折) 的风险未见升高, 即使采用ICS治疗7~11年后, 哮喘儿童仍可达到正常的成人身高。
3.5注意事项
雾化吸入过程中要防止药物进入眼睛, 使用面罩吸药时, 在吸药前不能涂抹油性面膏, 吸药后立即清洗脸部, 以减少经皮肤吸收的药量。此外, 在采用射流雾化时, 应尽可能使用口器吸入 (年幼者应使用面罩吸入器) , 如使用面罩则以密闭式面罩优于开放式面罩, 远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药雾微粒量。呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响, 儿童哭吵时吸气短促, 药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部, 而且烦躁不安也使面罩不易固定, 因此最好在安静状态下吸入。
(崔永耀 洪建国 鲍一笑)
