肿瘤免疫疗法是通过激活人体免疫系统来控制和清除肿瘤的一种治疗方法。现已在越来越多的癌症治疗中被证实是有效的。然而，脑胶质瘤的免疫治疗仍旧是一个难题，美国国家癌症中心(NCI)癌症评论对目前脑胶质瘤的免疫治疗现状进行了总结。
研究背景
数十年来，研究者一直在努力开发治疗脑胶质瘤的新方法，但疗效并不显著。数据显示，大多数这类脑癌患者寿命不到2年。于是研究人员把希望寄托在免疫疗法上。但在早期研究中，一些在小实验中效果明显的免疫治疗却在大型的三期临床试验中看不到应有的疗效。约翰·霍普金斯大学西尼·金梅尔综合癌症中心(Johns Hopkins University Sidney Kimmel)的脑肿瘤免疫治疗项目的负责人Lim博士说：“即便失败了，也并非全无希望，事实上，前几年我们一直止步于II期临床试验，现在我们已经在尝试III期临床试验了，这个进步真是鼓舞人心！”
约翰·霍普金斯大学
脑肿瘤免疫治疗项目的负责人
Michael Lim 博士
Michael Lim博士在2017年9月份曾参加『乐美好医』大数据国际医疗中国行-2017年秋季-北京站的活动。详细信息，戳这里；详细专家简历，戳简历。研究人员对脑胶质瘤的免疫治疗前景颇为看好。但同时，他们也意识到一个重要问题：如何应对大脑和脑胶质瘤带来的艰巨挑战。NCI癌症研究中心神经肿瘤科主任Mark Gilbert说：“我们研究的是肿瘤史上最难治疗的疾病之一，我们将开创一个全新的领域。”
NCI癌症研究中心 神经肿瘤科主任
Mark Gilbert 博士
免疫疗法遇到的难题
血脑屏障
所有针对脑瘤的治疗方法都必须克服一个人体自身的障碍：血脑屏障。
这一层紧密堆积的特殊细胞是用来保护大脑免受血液循环中病毒和毒素入侵。但是这个屏障并不能自动区分好坏，它也会阻止癌症药物进入大脑。
#大脑免疫环境
大脑的免疫环境与其他器官不同，它的免疫细胞不易对肿瘤产生免疫应答反应。
脑胶质瘤似乎也会减弱免疫反应。
类固醇常用于控制潜在的脑肿胀和减弱治疗脑胶质瘤产生的副作用，它也会干扰免疫反应。
例如，第一次对脑胶质瘤免疫检查点抑制剂的III期临床试验（Checkate 143）的结果表明，与接受靶向治疗Avastin的受试者相比，检查点抑制剂Opdivo未能增加晚期脑胶质瘤患者的寿命。
在接受Opdivo的受试者中，约有40%患者同时服用了类固醇，这意味着他们可能无法对肿瘤产生免疫反应。
无法准确判断治疗效果
判断一种免疫治疗药物对脑胶质瘤是否有效是很困难的。
因为像MRI这样标准的成像技术只能看到脑部肿瘤在治疗后的体积变化，但很难分辨是由肿瘤的生长还是积极的免疫反应引起的炎症所致，这种现象被称为“伪进展”。
在后一种情况下，可能会因误诊而中断事实上有效的治疗。
免疫检查点抑制剂
尽管之前Checkate 143试验的结果令人失望，但研究者们并没有放弃。
FDA已经批准了检查点抑制剂应用于多种癌症，而且检查点抑制剂是脑胶质瘤中应用最广泛的免疫疗法。
#生物标记物
在大多数癌症中，只有少数患者对免疫检查点抑制剂有反应。
于是研究者们从不同癌症类型患者的检查点抑制剂的临床试验中深入分析，发现了潜在的生物标志物，可能会筛选出哪些患者最有可能对这些药物作出反应。
杜克大学医学中心神经外科主任John Sampson博士说：“这一筛选过程最终可能会在脑胶质瘤的不同免疫治疗方法中起效，希望我们能从正在进行的试验中找到预测是否有效的生物标志物。”
John Sampson 博士
联合治疗
研究者们正在尝试将检查点抑制剂与其他治疗方法结合。动物研究表明，这些免疫治疗组合可能会发挥关键作用。
例如，NCI的神经肿瘤学专业组已经启动了几个早期人体试验，来测评免疫治疗组合的疗效。
Gilbert 博士说：“我们不仅会用标准的成像扫描来监测患者的治疗反应，还将进一步采取有效措施，来减少把免疫反应误认为是肿瘤生长的可能性。通过影像学在疾病方面的应用，更准确地评估是否是由对肿瘤的免疫反应而引起的炎症。”
疫苗和病毒
#疫苗
Lim博士解释说：“我们现阶段主要研究的治疗疫苗是使用树突状的免疫系统细胞，这种细胞能协调免疫反应。专为个别病人设计，并且使用的是病人自己的细胞。”
一种被称为rindopepimut的树突状细胞疫苗在小规模的早期临床试验中结果很好，但在大型III期试验中,并没有提高晚期脑胶质瘤患者的存活率。
#病毒
一种名为DCVax-L的树突状细胞病毒（CMV）感染后能产生抗原。CMV是一种很常见的病毒，在40岁及以上人群中传播。
Sampson博士说：“由于一些不明原因，脑胶质瘤细胞比普通细胞更倾向于表达这些CMV抗原。而且在一些试验中，我们成功的让一些脑胶质瘤患者的寿命延长到2至5年。”
Okada博士说：“虽然目前对溶瘤病毒的研究尚浅，只进行了一些小型临床试验，但溶瘤病毒的研究前景十分乐观。最初肿瘤病毒被认为是直接感染和杀死癌细胞，现在看来，这些病毒也能像疫苗一样刺激对肿瘤的免疫应答反应。”
溶瘤病毒工作机制简图
溶瘤病毒正在被测试成脑胶质瘤的潜在治疗方法，包括单纯疱疹病毒I型的形式。
在最近的一项溶瘤病毒试验中，直接将DNX-2401注射到几位晚期脑胶质瘤患者的原发肿瘤中，肿瘤至少缩小95%，治疗后有5例存活3年以上。
在2018年2月召开的脑癌免疫治疗会议上，Okada博士在总结了几个类似的肿瘤病毒小试验的结果后，发现约有20%的脑胶质瘤患者在治疗后可存活3年或更长时间。
他说：“试验终于有了新进展，这些早期研究似乎证实了溶瘤病毒确实起作用，而且一些试验中溶瘤病毒是通过刺激对肿瘤的免疫反应起作用。肿瘤样本显示，治疗前患者体内的免疫细胞水平很低，被称为‘冷’肿瘤，治疗后的免疫细胞水平很高，被称为‘热’肿瘤。很明显，这些疗法可以将冷的免疫环境转变为热环境。”
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞作用于胶质瘤细胞
嵌合抗原受体CAR-T细胞针对脑胶质瘤的另一种免疫治疗形式。
它涉及一个复杂的过程，即从患者身上收集T细胞，并在实验室进行修饰，在其表面会产生一种特殊的受体，可与肿瘤细胞表面的特定抗原结合。改良后的T细胞经培养后注入患者体内，这种试验通常是一次性的。
目前对CAR-T细胞的修饰大多数是以突变后的异种蛋白EGFRvIII为靶标，刚好脑胶质瘤细胞倾向于过度表达蛋白EGFRvIII。
Okada博士说：“虽然以EGFRvIII为靶标的CAR-T细胞的临床试验尚未表明可以缩小脑胶质瘤或提高患者的寿命。但有一些证据表明，这种疗法可以在大脑中产生免疫反应。”
下一步工作就是使CAR-T细胞强大到足以杀死肿瘤细胞。
一些研究小组认为，仅在肿瘤细胞上识别单一抗原的CAR-T细胞可能还不够。
贝勒医学院的研究人员开发了一种双特异性CAR-T细胞，不仅能吸引CMV感染的细胞，而且能识别HER 2蛋白。
而约80%的脑胶质瘤细胞过度表达HER 2蛋白，这种蛋白在乳腺癌的治疗中起到了关键作用。
近来研究得到的三价T细胞则是针对HER 2和其他两种常见的脑胶质瘤抗原IL13Rα2和EphA 2而设计的。正在利用这两种多靶点的CAR-T细胞进行临床试验研究。
寻求突破
Okada博士强调任何进展都需要时间，必须在早期工作的基础上继续发展和学习。
例如，他和一组神经肿瘤学研究人员开发了一个指导系统，以改进脑癌患者免疫治疗反应的评估。
这个名为伊朗的系统，试图解决现有方法在对脑肿瘤患者的免疫治疗反应测量方面的一些局限性。标准可能会不断变化，需要根据免疫疗法的类型来调整。
Sampson 博士表示要理解该领域的发展方向需要投入时间、精力和耐心，免疫治疗对脑胶质瘤是有效的，目前要做的是努力证明这一点。
脑胶质瘤的研究进展
自2000年以来，美国联邦政府投入“脑胶质瘤”的总经费达16亿美金，有320个机构，共开展了4713个项目。该方面的专家约1145人，专家地图分布如下：
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